当前位置:首页 > 医学知识 >
橄榄脑桥小脑萎缩、脊髓小脑共济失调和多系统萎缩小脑型的诊断和
时间:2012-08-03 14:21来源:未知 作者:顾卫红 点击:
本文已发表于中华神经科杂志 2008, 41(2): 135-137

橄榄脑桥小脑萎缩:OPCA

脊髓小脑共济失调:SCA

多系统萎缩小脑型:MSA-C


共济失调可见于很多神经系统疾病,其中以该症状为主要临床表现的神经变性疾病具有高度的临床变异性和遗传异质性,存在多种命名方式,尤其是橄榄桥脑小脑萎缩(olivopontocerebellar atrophy,OPCA),脊髓小脑共济失调(spinocerebellar ataxia, SCA)和多系统萎缩小脑型(multiple system atrophy-cerebellar type, MSA-C)之间的关系比较复杂。我们就这些疾病的遗传特征,临床表现,影像学特点,以及基因检测,并结合我们在临床和研究工作中的一些经验和体会进行讨论。

一、 命名的来源

1900年Dejerine and Thomas首先提出“OPCA”的概念,以描述一例共济失调患者的病理特征,即桥脑基底部、下橄榄体和小脑中脚明显变性。在此后的一个世纪里,不同的研究者对于共济失调类疾病进行了大量的临床和病理等方面的研究,根据表型对其进行过若干种分类,人们逐渐将散发性和遗传性小脑功能异常(尤其是常染色体显性遗传)疾病归于OPCA,但是直至今日仍然存在对于这一概念的争议。

从病理学角度,OPCA包括神经病理显示小脑及其传出(入)纤维变性的疾病;从临床角度,OPCA可定义为小脑叠加综合征。目前比较公认的观点是OPCA包括多种成年起病的神经系统变性病,即SCA,MSA-C,散发性OPCA(sporadic OPCA, sOPCA)和部分复杂型痉挛性截瘫(complicated hereditary spastic paraplegia,cHSP)。

遗传性OPCA曾被分为5种类型:1型(常染色体显性遗传,Menzel型OPCA),2型(常染色体显性遗传,Holguin型OPCA;常染色体隐性遗传,Fickler-Winkler型OPCA),3型(伴视网膜变性),4型(Schut-Haymaker型OPCA),5型(伴痴呆和锥体外系异常)。近年来随着分子生物学研究的发展,常染色体显性遗传性共济失调以SCA系列命名,目前共定位28种致病基因,其中16种类型的致病基因已被克隆:SCA1~SCA3, SCA4(日本型),SCA5,SCA6,SCA7,SCA10, SCA11, SCA12~SCA15,SCA17,SCA27和DRPLA。上述的遗传性OPCA命名系统中已有3种被SCA命名取代:OPCA-1型和OPCA-4型被归于SCA1,OPCA-2型中的常染色体显性遗传型被归为SCA2,OPCA-3型被称为SCA7。另外2种仍被保留:OPCA-2型中的常染色体隐性遗传型(OMIM258300)和OPCA-5型(OMIM164700),但已很少被使用。在对于共济失调类疾病的研究过程中,不同学者从临床和病理等方面对其进行命名,又被他人反复引用,不可避免地造成了一些概念的模糊和混淆,目前国际上比
较公认的观点是:对于致病基因明确的疾病,基因命名是最终的命名,而临床和病理特征均是表型的体现。

值得一提的是,SCA系列中有10种是由致病基因内短串联重复序列的动态突变引起,其中7种为基因编码区CAG重复扩展突变,包括SCA1,SCA2,SCA3,SCA6,SCA7,SCA17和齿状核-红核-苍白球-路易氏体萎缩(dentatorubral-pallidoluysian atrophy, DRPLA),属于多聚谷氨酰胺疾病;另外3种在致病基因非编码区存在动态突变:SCA8的CTG重复序列(存在双向转录),SCA10的ATTCT重复序列,以及SCA12的CAG重复序列。

近年来,多系统萎缩引起了国内外神经科学领域临床和相关研究者的广泛关注,根据临床症状出现的先后及严重程度,将其分为3种类型:帕金森型(MSA-parkinsonian, MSA-P),小脑型(MSA-cerebellar, MSA-C)和自主神经型(MSA- autonomic, MSA-A),其中MSA-C属于OPCA的范畴。有关散发性OPCA与MSA-C的关系,曾有学者认为它们是同一种疾病。但是多组病例研究及其追踪显示,仅有部分散发性OPCA符合MSA诊断标准,因此散发性OPCA并不等同于MSA-C。

二、 诊断与鉴别

对于OPCA,SCA和MSA-C的诊断与鉴别需要从以下几个方面入手。


1. 遗传类型:首先要区分遗传性和散发性病例,遗传性病例要进一步判断其遗传类型。对于家族中有类似病例的患者,应绘制详细的家系图谱。对于散发病例,要仔细询问发病诱因及可能暴露的环境因素,以及是否存在近亲婚配史。以SCA和MSA-C为例,SCA大多具有典型的常染色体显性遗传家族史,多于青年或中年隐袭起病。需要特别注意的是,如果先证者上一代由于其它原因去世较早,可能会丢失遗传信息,尤其是对于具有遗传早现现象的多聚谷氨酰胺疾病,此时还应询问家族中其他分支的情况。而MSA-C绝大多数为散发病例,多于50~60岁起病。在追问家族史时,个别MSA病例回忆已去世的上一代在老年期也出现类似表现。最近,日本多系统萎缩研究协会(Japan Multiple System Atrophy Research Consortium, JAMSAC)报道了4个家族中8例MSA,每个家族均有2个同胞患病,发病年龄为58~72岁,其中一个家族具有近亲婚配史。根据Gilman诊断标准,1例为确诊的MSA,5例为很可能的MSA,2例为可能的MSA。基因动态突变检测排除了SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA12, SCA17和DRPLA,提示MSA可能具有常染色体隐性遗传模式,发病具有遗传易感性。另外,SCA家系如丢失遗传信息,或外显不全,可能表现为散发性,因此对于散发性OPCA和MSA-C患者应进行动态突变类型SCA基因检测,尽量排除SCA可能。

2. 临床特征和病程发展:散发性OPCA,MSA-C和SCA均为隐袭起病,慢性进行性加重,但发病年龄、首发症状和病程进展存在差异。MSA比较突出的临床特征是伴有明显的自主神经功能障碍,但是生前很难获得确诊,大多仅能根据Gilman诊断标准进行“可能的诊断”或“很可能的诊断”。对于散发OPCA病例的随访非常重要,Gilman等对51例散发OPCA病例随访5年,发现约有1/4的病例发展为MSA-C。因此不能以疾病发展过程中,尤其是疾病早期的某一时间断面的表现来确定最终的诊断。另外,曾有报道SCA3病例伴自主神经功能异常,我们也发现一例类似的病例,但是在家系中其他患者并不具有这一特征,这种病例从遗传模式上可以与MSA-C进行鉴别。值得提出的是,临床医师应注意排除继发性小脑共济失调,如酒精中毒,甲状腺功能低下和副肿瘤综合征等。

3. 神经影像学检查:OPCA的基本病理特征是小脑、脑桥和下橄榄体的神经元变性,引发小脑白质纤维的脱髓鞘和纤维胶质增生。Savoiardo等通过对23例散发性OPCA的神经影像学研究提出“十字征”(“cross sign”)是散发性OPCA的特征性改变,所谓“十字征”是指MRI的T2加权像上脑桥的十字形异常高信号影,推测其形成的原因是脑桥核及桥横纤维变性,神经胶质增生使其含水量增加,而小脑上脚和锥体束无明显损害。“十字征”对于散发性OPCA与SCA的鉴别意义存在争议,有研究者发现SCA2,SCA3和SCA6病例也可有这种影像学特征,而另一些研究则显示仅在散发OPCA出现。存在这种争议可能的原因包括:(1)不同研究者所收集的病例的病程不同;(2)不同研究者采用的影像学检查的分辨率存在差异;(3)由于SCA具有高度的临床变异性,影像学差异反映了不同患者的病理特征的区别,这可能是表型变异的一种体现。在这方面需要临床和相关研究者积累更多的不同类型、不同病程患者的影像学资料,以阐明这一问题。


4. 基因检测:对于SCA系列中的10种由致病基因内短串联重复序列动态突变引起的疾病,比较容易通过聚合酶链反应(PCR)和电泳方法予以检测,包括SCA1,SCA2,SCA3,SCA6,SCA7,SCA8,SCA10,SCA12,SCA17和DRPLA。但有6种致病基因已被克隆的SCA类型为其它种类的突变,包括SCA4,SCA5,SCA13,SCA14,SCA15和SCA27,需要对外显子和外显子/内含子交界区的序列进行测序来检测突变,对于这些类型开展常规的基因检测比较困难。值得注意的是,表型的细微差异对基因检测具有重要提示作用,如对于常染色体显性遗传共济失调家系来说,伴有突眼和眼睑束颤,提示SCA3,伴有明显慢眼动,提示SCA2,伴有视力下降,视网膜色素变性,提示SCA7,发病早期出现智力衰退,提示SCA17。

5. 鉴别诊断流程:对于临床诊断OPCA的病例,需要通过遗传类型的判别,基因检测,并根据相应的诊断标准进行逐一甄别。

在上述疾病的诊断和鉴别过程中,详细准确的临床资料的收集以及随访至关重要。需要综合各种表型特征,并结合基因检测,全面看一个病。另外,同一疾病在不同阶段可以有不同系统受累表现形式,而不同疾病又可以在某一阶段出现某些类似的表现,因此对于部分病例在随诊过程中可能需要修正最初的诊断。

相关数据库
http://www.ncbi.nlm.nih.gov
http://www.neuro.wustl.edu/neuromuscular//ataxia
http://www.genetests.org


参考文献
[1] Berciano J, Boesch S, Perez-Ramos JM, et al. Olivopontocerebellar atrophy: toward a better nosological definition. Mov Disord, 2006, 21:1607-1613.
[2] Penney JB. Multiple systems atrophy and non-familial olivopontocerebellar atrophy are the same disease. Ann Neurol, 1995, 37:553-554.
[3] Klockgether T, Schroth G, Diener H-C, et al. Idiopathic cerebellar ataxia of late onset: natural history and MRI morphology. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1990;53:297-305.
[4] Ormerod IEC, Harding AE, Millar DH, et al. Magnetic resonance imaging in degenerative ataxic disoders. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1994, 57: 51-57.
[5] Gilman S, Low PA, Quinn P, et al. Consensus conference on the diagnosis of multiple system atrophy. J Neurol Sci, 1999, 163:94-98.
[6] Hara K, Momose Y, Tokiguchi S, et al. Multiplex families with multiple system atrophy. Arch Neurol, 2007, 64: 545-51.
[7] Wenning GK, Colosimo C, Geser F, Poewe W. Multiple system atrophy. Lancet Neurol, 2004,3:93-103.
[8] Gilman S, Little R, Johanns J, et al. Evolution of sporadic olivopontocerebellar atrophy into multiple system atrophy. Neurology, 2000,55:527-532.
[9] Gu W, Ma H, Wang K, et al. The shortest expanded allele of the MJD1 gene in a Chinese MJD kindred with autonomic dysfunction. Eur Neurol, 2004, 52:107-111.
[10] Okamoto K, Tokiguchi S, Furusawa T, et al. MR features of diseases involving bilateral middle cerebellar peduncles. Am J Neuroradiol, 2003,24:1946-1954.




中国共济失调病友会 联系邮箱:ataxiachina@163.com
技术支持:万虎网络
2010-2015 CAA.All rights reserved. 京ICP备10022387号